Las enfermedades mitocondriales, causadas por la deficiencia de alguna proteína, son una de las patologías que más quebraderos de cabeza provoca en médicos e investigadores debido a sus variadas manifestaciones clínicas: deterioro de las funciones mentales, trastornos motores, cansancio, intolerancia al ejercicio, epilepsia, accidentes vasculares encefálicos, oftalmoplejía, ptosis palpebral, retinosis pigmentaria, hipoacusia/sordera, ceguera, cardiopatía o insuficiencia hepática y pancreática entre otras, y que provoca que los tratamientos genéricos fracasen por norma general.

Un equipo de investigación de la Universidad de Granada (UGR) ha logrado generar por primera vez en el mundo ratones con una mutación genética que les provoca la deficiencia de coenzima Q10, una enfermedad mitocondrial calificada como rara que se da sobre todo en niños. La idea de esta investigación surge en el año 2009 a partir de la participación en el estudio de un paciente con una mutación en un gen que producía una deficiencia severa en Coenzima Q10 y que como consecuencia de ello murió a los dos años de vida por un cuadro de afección multisistémica. Dado que la deficiencia en coenzima Q10 causa una variabilidad clínica que no se entiende y que además el tratamiento convencional fracasa en un porcentaje alto, este grupo de investigación decidió generar un ratón que tuviera la misma mutación existente en el paciente y así poder conocer los mecanismos intrínsecos a la enfermedad y probar diferentes estrategias terapéuticas con el fin de aumentar la tasa de éxito en el tratamiento.

Por este motivo nace este primer ratón mutado con deficiencias de coenzima Q. La técnica para generar un ratón mutado está bastante estandarizada y ha tenido un importante auge en la última década por el impacto que supone para la investigación biomédica. En el caso de este equipo de investigación, tal y como comenta Luis Carlos López García, investigador principal y coordinador del proyecto, han contado con la colaboración de una empresa estadounidense que tiene una amplia experiencia en la generación de animales modificados genéticamente.

El proceso para generar el ratón mutante consta de varias fases: en primer lugar hay que aislar el gen que se quiere mutar e insertar la mutación en el mismo y a continuación se inserta el gen mutado en células madres embrionales. Posteriormente, a partir de estas células madre se obtienen blastocitos que se insertan en hembras pseudo-preñadas, a partir de las cuales se obtendrá descendencia que porte la mutación. Como paso final es necesario cruzar ratones portadores de la mutación para ir extendiendo la colonia y disponer así de ratones para llevar a cabo el estudio.

En el caso de esta investigación, desarrollada por cuatro miembros del Grupo de Comunicación Intercelular de la UGR con sede en el Centro de Investigación Biomédica, la mutación en el gen provoca una deficiencia en coenzima Q, una molécula esencial para la producción de la energía que necesitan las células de nuestro organismo y que además posee un gran poder antioxidante. Este ratón obtenido representa el primer modelo animal que se obtiene de encefalopatía mitocondrial asociada a esta deficiencia, lo que va a permitir conocer en detalle los mecanismos por los cuales se desarrolla la enfermedad, los factores que afectan a su progresión y evaluar diferentes estrategias terapéuticas que podrían tener un impacto a medio plazo en pacientes con deficiencia en coenzima Q10 u otras enfermedades mitocondriales y neuromusculares que tengan mecanismos patológicos comunes.

La investigación, que comenzó a principios de 2010, ha seguido varias etapas. Primero se diseñó la estrategia para generar el ratón mutante y se procedió a desarrollarla, para una vez obtenidos los ratones mutantes comenzar la caracterización de los mismos para averiguar los signos clínicos que padecían, si estos signos se parecían a la clínica humana, y los mecanismos fisiopatológicos y moleculares que causaban ese fenotipo clínico. Actualmente los cuatro miembros de este grupo de investigación (Laura García Corzo y Marta Luna Sánchez como becarias predoctorales; Natasha Mora como estudiante visitante y Luis Carlos López García como coordinador del proyecto) continúan estudiando los diferentes mecanismos por los cuales la deficiencia en coenzima Q causa la patología en un tejido determinado y no en otro.

Para ello, se encuentran trabajando tanto en el ratón encefalopático como en otro modelo generado también pero cuyos resultados no se han publicado aún a la espera de los últimos datos de experimentos que están en estos momentos en desarrollo. En ambos modelos estamos ya probando diferentes terapias farmacológicas.